随即，薛仁贵率军与主帅李积会师于高句丽都城平壤外，对平壤形成合围之势。高句丽在绝境中只好宣布投降，至此高句丽灭亡。
战后，唐高宗再度给薛仁贵升了职，任命他为右威卫大将军，兼任安东都护，给他2万兵马驻守平壤，负责辽东事务。
在任期内，薛仁贵抚恤百姓，关心孤寡老人，提拔有才干的人，打击盗贼。不久，他便俘获了高句丽的人心。这里的百姓在新的治理下，甚至忘记了亡国之痛。
从这个举动来看，薛仁贵在上次坑杀降卒事件后得到了一定的成长，已经具备大将之才。
但是，薛仁贵自从军以来，最高也只做到副将级别，从未单独做过军队主帅。
667年，唐军与吐蕃交战。此次与薛仁贵搭档的是郭待封。郭待封是名将郭孝恪的儿子，由于出身名门世家，加上之前与薛仁贵级别相当，他不甘心屈居于薛仁贵之下，因此两人将帅不和。
当时，薛仁贵亲率一部精锐部队，以最快的速度进入乌海，在河口这个地方突袭并歼灭了当地的吐蕃军队，然后在乌海扎下银山大寨。
唐军取胜后，吐蕃军队必定收到消息，到时候会前来进攻唐军。而薛仁贵所部经历一场大战，且有高原反应，已经不能再战。
所以，薛仁贵当即派人传令给郭待封，命令他带着辎重粮草迅速行军到乌海与自己汇合，再做新的军事计划。
但郭待封收到命令后，带着辎重在路上慢悠悠地走。结果吐蕃人行动迅速，吐蕃将领论钦陵率20万大军前来救援，正好撞上郭待封。
于是，郭待封成了吐蕃军队嘴里的肉，唐军迅速被击溃，辎重粮草损失殆尽。
薛仁贵只得退军屯于大非川。
不久之后，吐蕃以及附属国军队共40万人进攻薛仁贵。面对如此悬殊的兵力，最终薛仁贵率领的5万大军几乎全军覆没，也打破了唐军不可战胜的神话。
不得已之下，薛仁贵只好向吐蕃求和。双方和谈之后，薛仁贵才得以退军。然而，大非川自此沦陷。
事后，唐高宗虽然赦免了他的死罪，但作为统